近日，Nature Communications 雜志發(fā)表了一篇名為“The DNA methylome of cervical cells can predict the presence of ovarian cancer”的文章，作者運用卵巢癌患者和健康人的宮頸脫落細(xì)胞的850K芯片數(shù)據(jù)尋找差異甲基化位點，最終納入甲基化差異最顯著的14000個位點構(gòu)建分類指標(biāo)（WID-OC-index），WID-OC-index能有效區(qū)分卵巢癌樣本和正常樣本。WID-OC-index與年齡和BRAC1突變有相關(guān)性，然而，作者發(fā)現(xiàn)WID-OC-index的分類性能與卵巢癌的存在與否無關(guān)，即宮頸脫落細(xì)胞樣本中不存在卵巢癌DNA的情況下，WID-OC-index依然能區(qū)分卵巢癌樣本和正常樣本，最終作者把這歸結(jié)于發(fā)育過程中的表觀發(fā)育缺陷。
該研究屬于Forecee計劃的一部分，F(xiàn)orecee計劃由歐盟委員會資助并由倫敦大學(xué)學(xué)院婦女癌癥部牽頭。?其愿景是開發(fā)一種篩查測試，旨在預(yù)防四種高發(fā)婦科癌癥—乳腺癌、子宮癌、卵巢癌和宮頸癌。該研究共納入了5個中心的2747例臨床宮頸脫落細(xì)胞樣本（圖1），運用Illunima 850K 芯片進行樣本甲基化水平檢測，數(shù)據(jù)集分為發(fā)現(xiàn)集和外部驗證集，在外部驗證集中除了卵巢癌數(shù)據(jù)集，還包括子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌和攜帶BRAC突變的數(shù)據(jù)集。
圖1
在尋找差異甲基化位點的過程中，作者去除了免疫細(xì)胞的干擾，只選擇在上皮細(xì)胞中存在最顯著差異的CG位點（圖2b和c）并排序，在內(nèi)部驗證集中分別用Lasso和Ridge回歸評估納入不同數(shù)目排序最靠前的CG位點的AUC值，結(jié)果表明，Ridge 回歸的分類效果優(yōu)于Lasso（圖2d），CG位點數(shù)為14000個時，AUC值最大，選擇此時的模型作為分類指標(biāo)WID-OC-index。進一步地，WID-OC-index區(qū)分內(nèi)部驗證集中卵巢癌和正常樣本的AUC為0.78（圖2e）。
圖2
在外部驗證集中，WID-OC-index區(qū)分卵巢癌和正常樣本的AUC值為0.76（圖3b），區(qū)分子宮內(nèi)膜癌樣本和正常樣本的AUC值為0.90（圖3d），區(qū)分乳腺癌樣本和正常樣本的AUC值為0.68（圖3f），區(qū)分?jǐn)y帶和非攜帶BRAC1突變的健康人的AUC值為0.62（圖3h）。
圖3
WID-OC-index與年齡呈正相關(guān)（圖4a），與腫瘤分期相關(guān)，晚期患者的WID-OC-index大于早期患者（圖4f），與其他臨床因素不存在顯著相關(guān)性。
圖4
以上表明WID-OC-index對于卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌均具有一定的診斷價值，然而令人意外的是，作者用HEpiDISH算法分析了宮頸脫落細(xì)胞中卵巢癌 DNA的占比，發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者和健康人的宮頸脫落細(xì)胞中均不含卵巢癌DNA（圖5）。作者推測WID-OC-index信號可能源自表觀遺傳發(fā)育缺陷。
圖5
WID-OC-index可能是胚胎發(fā)育的印記，鑒于其與年齡呈正相關(guān)，它也可能受到后天因素的影響，作為一種卵巢癌風(fēng)險量化指標(biāo)，其臨床應(yīng)用價值仍需要進一步評估。
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